Una nueva molécula ofrece buenos resultados para retrasar la progresión del párkinson

Científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona han puesto a prueba en un ensayo moléculas que dieron resultados prometedores para retrasar la progresión de la enfermedad de Parkinson.

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La nueva molécula, diseñada para actuar sólo en neuronas dopaminérgicas, reduce la síntesis de la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales de la enfermedad.

El trabajo liderado por Analia Bortolozzi, científica del CSIC e investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) en el IIBB-CSIC y en el IDIBAPS, fue publicado en la revista EBioMedicine, de The Lancet.

Hace tiempo que se conoce que el aumento de la expresión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy, es una señal temprana de la cascada de mecanismos celulares que conduce a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Es por eso, que en los últimos años se ha intentado realizar investigaciones que van dirigidos a reducir esa sobreexpresión de alfa-sinucleína utilizando oligonucleótidos. «El problema es que, si la reducción es excesiva en todo el cerebro, el tratamiento tiene efectos secundarios nocivos y tóxicos, justo lo contrario de lo que se espera», aclara Analia Bortolozzi. El exceso de la proteína está asociado al desarrollo de la enfermedad, pero su excesivo defecto también lleva a una pérdida de función. 

Por este motivo, el equipo de Bortolozzi, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics y el apoyo de la Fundación Michael J. Fox.  han sintetizado una nueva secuencia de oligonucleótido contra alfa-sinucleína combinada con indatralina. Esta última es una molécula pequeña que tiene una gran afinidad por un transportador de membrana que se localiza de manera selectiva en las neuronas dopaminérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en estas neuronas.

El equipo ha evaluado la eficacia del nuevo tratamiento sobre un modelo de ratón modificado genéticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y que muestra sintomatología de párkinson. Luego de cuatro semanas de tratamiento se llegó a la conclusión que se reduce la síntesis  excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y áreas cerebrales interconectadas como la corteza prefrontal y el estriado, conduciendo a la recuperación de la transmisión normal de dopamina. 

Según los investigadores, ello alivia los déficits en la función de la dopamina asociada a la patología de alfa-sinucleína que se dan en las primera fases del párkinson, aún cuando no existe pérdida de las neuronas.

Los resultados positivos llevaron a los científicos a probar el tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana. Con la colaboración del doctor Jeffrey Kordower del Rush University Medical Center, de la Universidad de Chicago, probaron la molécula en monos rhesus ancianos que muestran acumulación de alfa-sinucleína. Los resultados fueron alentadores ya que “solo se reduce la expresión de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, sin mostrar toxicidad », afirmó Ruben Pavia Collado, segundo autor del trabajo.

Los próximos pasos de la investigación, explica Analia Bortolozzi, son optimizar la molécula para aumentar la potencia y duración del efecto después de la administración intranasal. Se trataría de dar esta molécula de forma transitoria el tiempo suficiente para reducir la síntesis de alfa-sinucleína y, luego, administrarla en combinación con otros tratamientos. Como son los ensayos de inmunoterapia actuales dirigidos a eliminar el exceso de la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para evitar la formación de especies tóxicas de alto peso molecular de la misma proteína.

Los resultados preliminares de los estudios son prometedores y podrían abrir el camino a nuevas terapias que permitan retrasar el desarrollo de la enfermedad.